De nouveaux traitements pour la prostatite chronique …

De nouveaux traitements pour la prostatite chronique ...

De nouveaux traitements pour prostatite chronique / syndrome douloureux pelvien chronique

Abstrait

La prostatite chronique / syndrome de la douleur pelvienne chronique (CP / CPPS) est une affection fréquente chez les hommes d’une large gamme d’âge, avec des effets néfastes sur la qualité de vie. L’étiologie, la pathogenèse et le traitement optimal des CP / CPPS restent inconnues, bien que des progrès ont été réalisés dans ces domaines au cours des dernières années. Une grande variété de traitements pharmacologiques et non pharmacologiques ont été étudiés dans les essais cliniques, mais la plupart ont montré une efficacité limitée dans le symptôme contre la pauvreté. CP / CPPS est de plus en plus considérée comme une condition qui implique des degrés variables de la douleur neuropathique. Les médicaments tels que la gabapentine, la prégabaline, la mémantine, et les antidépresseurs tricycliques sont souvent utilisés dans d’autres conditions de la douleur neuropathique et, par conséquent, sont considérés comme des traitements potentiels pour les CP / CPPS. Peu d’études de ces agents chez les patients avec CP / CPPS ont été rapportés, mais les futurs essais cliniques devraient aider à déterminer leur utilité et de caractériser les mécanismes pathogéniques de la douleur dans CP / CPPS. La combinaison des essais de traitement avec biomarqueur, génomique, et des études d’imagerie, en plus des évaluations épidémiologiques et basés sur les symptômes, permettra de maximiser la capacité de sonder l’étiologie de la maladie et de la pathogenèse, ainsi que d’identifier un traitement efficace.

introduction

La prostatite chronique / syndrome de la douleur pelvienne chronique (CP / CPPS) est une condition très fréquente qui touche les hommes d’une large gamme d’âge. Les estimations de CP / CPPS gamme de prévalence de 2% à 10%, avec une prévalence globale de la durée de vie estimée à 9-16%. 1 CP / CPPS a des effets néfastes sur la qualité de vie, comparable à un infarctus du myocarde, l’angine, la maladie de Crohn et le diabète sucré. 2. 3 Les symptômes comprennent la douleur pelvienne (localisée à la prostate, le périnée, ou de l’urètre), inflammation de la prostate, et un degré variable de la miction et la dysfonction sexuelle. En particulier, l’intensité de la douleur, la fréquence urinaire et les symptômes dépressifs peuvent affecter la qualité de vie des patients les plus significativement 4-6 L’étiologie de CP / CPPS est actuellement inconnue, et il n’y a pas de traitements établis qui soulagent systématiquement les patients de leurs symptômes. La dernière décennie, cependant, a connu des progrès considérables dans la recherche CP / CPPS, et une meilleure compréhension de l’étiologie, la pathogenèse et le traitement optimal est une perspective raisonnable au cours des prochaines années.

Malgré sa prévalence et de l’impact sur les patients, CP / CPPS a longtemps été mal compris et reste énigmatique. Le Réseau NIH de collaboration internationale de prostatite a développé un système de classification de la prostatite en 1995, qui appelle CP / CPPS comme &# X02018; Catégorie III prostatite&# X02019; définie par sa nature abactérienne et la survenue avec ou sans inflammation de la prostate (encadré 1). 7. 8 CP / CPPS comprend la grande majorité des cas de prostatite, en dépit de la vision historique de la prostatite principalement comme une maladie bactérienne. Pour cette raison, nous sortons d’une époque où les hommes avec CP / CPPS ont généralement reçu un traitement antibiotique à long terme. Les médecins prescrivent actuellement une grande variété de médicaments, dont beaucoup ne l’ont pas encore été étudié dans des essais contrôlés randomisés (ECR). Cependant, aucun traitement ont vu le jour qui montrent toujours une grande efficacité dans les ECR, ni sont là des biomarqueurs sensibles et spécifiques pour le diagnostic de CP / CPPS. 9. 10 Au lieu de cela, la chronique Symptom Index prostatite NIH (NIH-CPSI) est devenu l’étalon-or pour le diagnostic de CP / CPPS.

Box 1NIH classification des syndromes de prostatite

Type I: prostatite bactérienne aiguë

Les symptômes graves de la prostatite, les symptômes de l’infection systémique et une infection aiguë des voies urinaires bactériennes, avec bactériurie et pyuria

Type II: prostatite chronique bactérienne

infection bactérienne chronique de la prostate glande avec ou sans symptômes de la prostatite, généralement avec IVU récurrente causée par les mêmes bactéries

Type IIIA: CP / CPPS (sous-type inflammatoire)

Caractérisé par des douleurs pelviennes chroniques et les symptômes éventuellement miction sans infection bactérienne; des leucocytes présents dans le sperme ou la sécrétion prostatique exprimée

Type de IIIB: CP / CPPS (sous-type noninflammatory)

Caractérisé par des douleurs pelviennes chroniques et les symptômes éventuellement miction sans infection bactérienne; aucun signe d’inflammation

Type IV: prostatite inflammatoire asymptomatique

Preuve de l’inflammation sans symptômes de la prostatite ou UTI

Les informations contenues dans cette boîte ont été recueillies à partir d’un certain nombre d’articles. 7. 8 Abréviations: / PPS, le syndrome de douleur pelvienne CP prostatite chronique / chronique; UTI, infection des voies urinaires.

Le manque d’options thérapeutiques et des tests objectifs est liée à l’étiologie inconnue du CP / CPPS. Toutefois, des améliorations, la dernière décennie a vu dans notre compréhension de la maladie, et les efforts de recherche en cours sont prometteurs pour parvenir à une meilleure compréhension de son étiologie et le traitement. L’augmentation de l’utilisation du NIH-CPSI pour le diagnostic et l’étude des CP / CPPS a conduit à une définition plus cohérente de la maladie dans les études de cohorte observationnelles et des essais cliniques thérapeutiques. La prostatite chronique Réseau de recherche en collaboration NIH, créé en 1997 et plus récemment fusionné avec le / Institut NIH national du diabète et des maladies digestives et rénales (NIDDK) Approche multidisciplinaire pelvien réseau douleur, a permis de centraliser les efforts visant à étudier CP / CPPS en facilitant l’observation des études de cohorte et d’essais cliniques à grande échelle. Celles-ci ont inclus des études de variables psychosociales, 11 facteurs de risque communs, 12 indicateurs de qualité de vie, 5 et essais avec des médicaments anti-inflammatoires, les alpha-bloquants, et les antibiotiques. 13. 14

Bien que la vue générale de CP / CPPS est éloigné d’une origine de la prostate centrée, 15 hypothèses étiologiques actuelles varient considérablement. Ceux-ci incluent la présence de micro-organismes non cultivables résistantes aux antibiotiques, urétral obstruction, reflux de l’urine dans les canaux prostatiques, attaque auto-immune, des anomalies génétiques, névralgie pudendale, la douleur myofasciale ou dérèglement des muscles du plancher pelvien et la douleur neuropathique. mécanismes pathogéniques possibles comprennent l’inflammation anormale locale ou systémique, une dysrégulation immunitaire, nerveux autonome déséquilibre du système nerveux, du système endocrinien ou d’autres anomalies métaboliques et une prédisposition génétique. Les patients atteints de CP / CPPS sont susceptibles de comprendre un spectre d’étiologies interconnectés, et de comprendre les mécanismes pathogéniques sous-tendent les symptômes de chaque patient seront cruciales pour le choix d’une thérapie efficace. 16

Points clés

CP / CPPS est une condition répandue avec des effets graves sur la qualité de vie

L’étiologie, la pathogenèse et le traitement optimal des CP / CPPS sont mal comprises

Des essais contrôlés randomisés ont été effectués pour un certain nombre de traitements, dont la plupart ont montré qu’une capacité limitée pour réduire les symptômes

La douleur neuropathique peut jouer un rôle important dans CP / CPPS et donc être une cible thérapeutique

Amélioration de la conception des essais cliniques en collaboration avec des études de recherche a le potentiel d’améliorer la compréhension de l’étiologie et la pathogenèse de CP / CPPS ainsi que la découverte d’approches de traitement efficaces

La difficulté dans l’identification des mécanismes étiologiques et d’obtenir des traitements efficaces est probablement due à l’hétérogénéité des facteurs qui contribuent à CP / CPPS. Malgré cette complexité, la plupart des experts conviennent que la douleur est la caractéristique déterminante de la condition. La douleur est généralement divisée en trois ou quatre catégories, en fonction de mécanisme: la douleur nociceptive, la douleur inflammatoire, la douleur neuropathique, et parfois &# X02018; dysfonctionnel&# X02019; douleur (encadré 2). 17 Aux fins de cet examen nous supposons que la douleur dysfonctionnel est un sous-type de la douleur neuropathique et utilisent le terme &# X02018; douleur neuropathique&# X02019; pour englober les deux définitions. Les mécanismes de la douleur dans les CP / CPPS sont mal comprises, mais les experts considèrent la douleur neuropathique à jouer un rôle important. Cependant, quelques-uns des agents qui ont été étudiés dans les essais cliniques ciblent voies de la douleur directement, en particulier ceux dans le système nerveux central (SNC). Il a été suggéré que les médicaments utilisés pour traiter d’autres conditions de la douleur neuropathique pourraient être utilisés pour traiter CP / CPPS. Les essais cliniques avec ces médicaments sont un objectif important dans la recherche CP / CPPS, et la conception de l’étude appropriée sera cruciale afin de cartographier les voies impliquées et d’optimiser la thérapie pour les patients individuels. Cet examen fournira un aperçu des traitements actuels et passés pour les patients avec CP / CPPS et discuter des traitements émergents qui n’ont pas encore été étudiés en utilisant la conception du RCT. Nous allons explorer les implications de ces traitements par rapport aux mécanismes de la douleur et de démêler l’étiologie de la maladie et de discuter de l’avenir de la recherche CP / CPPS, en termes de meilleure façon d’atteindre le symptôme contre la pauvreté par choix d’options thérapeutiques efficaces.

Box 2Types de la douleur

La douleur nociceptive

L’activation des neurones afférents primaires nociceptifs, y compris des fibres de carbone et A&# X003b4; fibres, les résultats dans la douleur nociceptive. Ces neurones sont activés par des moyens chimiques, thermiques et high-seuil des signaux mécaniques qui indiquent un danger ou des dommages.

La douleur inflammatoire

La douleur inflammatoire est le résultat de l’interaction entre le système nerveux et des médiateurs inflammatoires. Cela peut entraîner une sensibilisation périphérique et la sensibilisation centrale, conduisant à des symptômes tels que l’hyperalgésie, l’allodynie et la douleur spontanée (encadré 5). En raison de son rôle dans la protection des tissus de cicatrisation, la douleur inflammatoire est considérée comme adaptative, mais il peut être mal adapté dans le cadre de l’inflammation chronique.

Box 5Components des Etats accrus de la douleur

La sensibilisation périphérique

Augmentation de la sensibilité au niveau du terminal de nerf périphérique, comme les terminaisons nerveuses autonomes somatosensoriel dans la prostate des patients atteints de CP / CPPS. L’inflammation et des lésions tissulaires cause de la libération de substances qui activent les nocicepteurs et les sensibiliser en réduisant le seuil d’activation, les rendant ainsi plus sensibles. Les changements dans la transcription et la traduction des récepteurs, ainsi que des modifications post-traductionnelles, jouent un rôle dans l’augmentation de la sensibilité.

La sensibilisation centrale

Survient via des mécanismes similaires à la sensibilisation périphérique, mais au niveau de la synapse entre le neurone afférences primaire et le neurone projection secondaire, dans la corne dorsale de la moelle épinière. Poussé par de forts signaux nociceptifs, signaux chroniques, et des signaux spontanés des nerfs périphériques endommagés, la sensibilisation centrale implique également le remodelage neuronal sur plusieurs niveaux (synapse, la moelle épinière, les voies de neurotransmission de la douleur). La sensibilisation centrale est pensé pour jouer un rôle important dans des conditions de douleur chronique.

Hyperalgésie, allodynie et de la douleur spontanée

Les symptômes qui se produisent fréquemment dans les états de douleur accrues et les conditions de la douleur chronique. Hyperalgésie augmente la longueur ou de la gravité de la perception de la douleur à un stimulus qui est normalement douloureux. Allodynie est une réponse douloureuse à un stimulus qui est normalement pas douloureux. La douleur en l’absence de stimulus est appelé douleur spontanée. Des procédés tels que la sensibilisation centrale et périphérique contribuent à ces symptômes. lésion nerveuse, comme dans la douleur neuropathique, peut conduire à ces symptômes par le biais de multiples mécanismes. Ceux-ci comprennent la perte de mécanorécepteurs qui inhibent normalement des signaux de la douleur (désinhibition), la réorganisation structurelle et la commutation du phénotype des mécanorécepteurs leur permettant de transmettre des signaux de douleur aux neurones se projetant secondaires dans le système nerveux central, et des signaux ectopiques en raison de la réorganisation du récepteur dans les nocicepteurs blessés.

Douleur neuropathique

La douleur d’origine nerveuse est connue comme la douleur neuropathique. Le terme peut être utilisé pour se référer spécifiquement à la douleur résultant d’une lésion nerveuse périphérique, ou peut être utilisé plus largement, pour englober ce qui est décrit ci-dessous la douleur comme dysfonctionnel. Grâce à de nombreux mécanismes périphériques et centraux, les résultats des blessures nerveuses dans une transmission accrue des signaux de douleur au cerveau. La douleur est souvent caractérisée comme la prise de vue, coups de couteau, ou la douleur électrique.

douleur Dysfunctional

la douleur dysfonctionnel (parfois appelé &# X02018; fonctionnelle&# X02019; la douleur) est considéré par certains comme un sous-type de la douleur neuropathique. Il est la douleur d’origine nerveuse, mais sans une blessure connue du système nerveux. On pense d’impliquer le remodelage dans les voies de la douleur et pourrait impliquer des dommages neuronaux causés par l’excitotoxicité. Ces processus pourraient être impliqués dans les syndromes douloureux cliniques inexpliqués, comme la fibromyalgie. Ceci est encore un domaine mal compris, les concepts sont controversés et la terminologie ne sont pas utilisés de manière cohérente à travers la littérature.

Vue d’ensemble des données existantes

Un certain nombre de traitements pharmacologiques et non pharmacologiques pour CP / CPPS ont été étudiés dans les essais cliniques. La plupart de ces hypothèses correspondent à particulier étiologiques (encadré 3), 18. 19 et beaucoup ont montré au moins un certain degré d’utilité dans le traitement. Cependant, ces thérapies sont toutes classées comme Grade I preuve (indéterminée), selon le système Preventive Services Task Force des États-Unis, qui est défini comme &# X02018; les données actuelles sont insuffisantes pour évaluer l’équilibre des avantages et des inconvénients du service. La preuve fait défaut, de mauvaise qualité, ou en conflit, et la balance des avantages et des inconvénients ne peut être déterminée&# X02019 ;. 18

Box 3Previously a étudié les thérapies et les mécanismes d’action proposés

antibiotiques

Éliminer les bactéries non cultivables, réduire l’inflammation

Anti-inflammatoires

Réduire l’inflammation systémique ou de la prostate, l’auto-immunité, la transmission du système nerveux central des signaux de douleur, et la sensibilisation centrale

Alpha-bloquants

Prévenir et atténuer les symptômes induits par une suractivation sympathique (tels que la contraction du détrusor, * interne contraction du sphincter urétral et épithéliale-stromale remodelage de la prostate)

les inhibiteurs de la 5-alpha réductase

Promouvoir la prostate réduction de la taille

Phytothérapie (y compris Saw Palmetto, extrait de pollen d’abeille et quercertin)

Une grande variété de mécanismes proposés, y compris hormonal, anti-inflammatoire, et les effets antimicrobiens

polysulfate de pentosan

Regarnir la couche de glycosaminoglycanes de la vessie, des cellules stromales de stabiliser les mastocytes de la prostate

Myofascial thérapie point de déclenchement et rétroaction

Réduire la tension des muscles du plancher pelvien surexprimés

Transurétrale micro-ondes thermothérapie

l’ablation du tissu prostatique

* Bien que la détente est le résultat d’une stimulation alpha-adrénergique dans la vessie normale, des données récentes suggèrent que, dans des états pathologiques tels que l’hyperactivité du détrusor associée à une obstruction de la sortie de la vessie, de la densité des récepteurs alpha-adrénergiques peut augmenter dans une mesure telle que la stimulation par les résultats de la norépinéphrine en contraction. 18 Abréviation: CNS, le système nerveux central.

antibiotiques

antibiotiques à long terme ont été le pilier de CP traitement / CPPS jusqu’à récemment. Bien qu’il soit généralement admis que moins de 10% des patients symptomatiques ont bactéries cultivables dans les voies urinaires, 57% des patients dans une étude de 2001 de l’ofloxacine traitement perçu une amélioration modérée à marquée de leurs symptômes. 20 En culture négative patients, ces avantages pourraient résulter des propriétés anti-inflammatoires des antibiotiques, l’élimination des micro-organismes non cultivables, ou l’effet placebo. 1 Toutefois, ECR ces dernières années ont échoué à montrer des effets bénéfiques significatifs d’antibiotiques par rapport au placebo chez les patients qui ont déjà échoué un traitement antibiotique. 21. 22 Le traitement initial avec des antibiotiques est considérée comme une décision clinique prudente par certains experts, 1, mais le traitement à long terme ne sont pas bien pris en charge par les données chez les patients pour lesquels un traitement initial a échoué.

Anti-inflammatoires

Les patients présentant une inflammation localisée de la prostate sont des bénéficiaires potentiels évidents d’un traitement anti-inflammatoire. Les inhibiteurs de la cyclo-oxygénase (COX) sont connus pour diminuer la production de prostaglandine et l’inhibition de la COX-2 dans le SNC peuvent inhiber les processus, tels que la sensibilisation centrale, qui sous-tendent la douleur chronique. Dans un RCT de la rofécoxib inhibiteur de la COX-2, le nombre total et de la douleur NIH-CPSI scores ont montré une amélioration dans le groupe rofécoxib, mais la différence entre le rofécoxib et le placebo n’a pas été statistiquement significative. 22 Toutefois, l’évaluation globale du patient a montré une amélioration statistiquement significative dans le groupe rofécoxib par rapport au placebo, comme le pourcentage de patients sur 50 mg de rofécoxib par jour avec un point ou 6 une plus grande amélioration dans le score total NIH-CPSI. Les résultats d’un essai comparant deux doses de célécoxib chez les patients présentant une inflammation de la prostate (en utilisant la définition NIH pour le type IIIA prostatite) ont montré une diminution des scores NIH-CPSI et moins de globules blancs dans la sécrétion prostatique exprimée à la dose plus élevée. 23 Un essai de phase II examine CC-10004, un petit médicament anti-inflammatoire molécule, est actuellement en cours (tableau 1).

prostatite chronique actuelle / douleur pelvienne traitement du syndrome de drogue essais chroniques *

mécanismes auto-immuns ont été impliqués dans CP / CPPS, ce qui suggère une corticothérapie pourrait être une option intéressante. 24 Un RCT récent impliquant la combinaison prednisone et le traitement lévofloxacine pendant 2 ou 4 semaines ont montré une amélioration statistiquement significative dans le groupe de traitement par rapport aux témoins dans plusieurs résultats, y compris les NIH-CPSI et scores de qualité de vie. 25 Dans une autre étude, trois des quatre patients avec CP / CPPS traités avec des corticoïdes ont montré une amélioration des symptômes. 26 Aucun essai clinique à grande échelle rigoureuses ont démontré une amélioration statistiquement significative des symptômes de CP patients / CPPS, suggérant que ces médicaments pourraient être utiles dans les cas moins graves ou en combinaison avec d’autres médicaments. avantages corticostéroïdes doivent évidemment être mis en balance avec leurs effets négatifs importants. les approches mécanistes de la thérapie et l’attribution de combinaisons thérapeutiques synergiques peuvent faciliter l’utilisation efficace des thérapies anti-inflammatoires dans le futur.

Agents visant à soulager l’obstruction

Alpha-bloquants et les inhibiteurs de la 5-alpha réductase sont tous deux couramment utilisés pour traiter les patients atteints d’hyperplasie bénigne de la prostate. La raison de leur utilisation dans les CP / CPPS est basé sur les symptômes qui se chevauchent de ces conditions, tels que la dysfonction miction, et la pathogenèse susceptibles de se chevaucher, comme suractivation et endocriniens déséquilibres sympathiques. Les alpha-bloquants ont traditionnellement été postulée pour inhiber la suractivation du col de la vessie muscle lisse et par conséquent d’augmenter le flux d’urine, et, plus récemment, ont été impliqués dans le blocage de la prolifération et induire l’apoptose de la prostate. 27. 28 Une méta-analyse de quatre essais alpha-bloquants pour CP / CPPS a révélé bénéfice global avec une efficacité modeste, 29, mais un récent essai à grande échelle n’a pas montré une amélioration statistiquement significative avec l’alfuzosine par rapport au placebo. 14 essais cliniques sont actuellement inscrits pour l’alpha-bloquants tamsulosine (identificateur ClinicalTrials.gov: lt;"type":"essai clinique","attrs": Lt;"texte":"NCT00913315","term_id":"NCT00913315"gt; gt; NCT00913315) et silodosine (identificateur ClinicalTrials.gov: lt;"type":"essai clinique","attrs": Lt;"texte":"NCT00740779","term_id":"NCT00740779"gt; gt; NCT00740779) et l’injection locale de Botox, qui est supposé inhiber col de la vessie contraction des muscles lisses (voir le tableau 1).

5-alpha-réductase inhibiteurs sont pensés pour empêcher la croissance de la prostate induite par la dihydrotestostérone-par inhibition de type II (prostatique) 5-alpha-réductase. Un ECR a révélé une amélioration modeste chez les patients traités avec le finastéride, mais n’a pas atteint la signification statistique. 30 Un essai comparant le finastéride, qui inhibe sélectivement le type II 5-alpha-réductase, à la scie palmetto, une préparation à base de plantes contenant un inhibiteur non spécifique de 5-alpha réductase, a démontré une amélioration modeste mais statistiquement significative du score total NIH-CPSI dans le groupe finastéride. 31 symptômes mictionnels n’a pas amélioré de manière significative dans ce groupe, ce qui soulève quelques questions intéressantes mécanistes.

Mépartricine, un agent antifongique et antiprotozoaire, est postulée pour réduire la taille de la prostate par l’intermédiaire d’une réduction des taux d’œstrogènes du plasma. Les résultats d’un RCT pour les symptômes CP / CPPS a montré diminution substantielle de la douleur, la qualité de vie, et le total des scores NIH-CPSI chez les patients traités avec mépartricine, bien que la réduction des symptômes de miction n’a pas été statistiquement significative. 32 Une autre preuve est nécessaire pour évaluer l’utilité de la mépartricine, les alpha-bloquants et les inhibiteurs de la 5-alpha-réductase dans CP / CPPS. Un problème potentiel avec de telles études est que l’histoire naturelle de la maladie est inconnue. Un CP modèle de la maladie / CPPS postule que les patients peuvent avoir la douleur périphérique pour commencer que plus tard se développe en douleur chronique centralisée qui persiste une fois la gâchette périphérique a disparu. Dans un tel scénario, certains patients sont susceptibles de présenter postérieurement à la centralisation de la douleur a commencé, et les patients ne bénéficieraient pas de thérapies visant à déclencheurs périphériques.

D’autres médicaments et thérapies

Beaucoup d’autres interventions pharmacologiques ont été étudiés chez les patients avec CP / CPPS, avec des résultats variables. 29 polysulfate de pentosan est couramment utilisé pour traiter les patients atteints du syndrome de la vessie douloureuse / cystite interstitielle (PBSIC) pour reconstituer la couche de glycosaminoglycanes de la vessie. PBS / IC et CP / CPPS sont pensés pour être des conditions liées, et polysulfate de pentosan a été testé dans un RCT pour CP / CPPS. 33 Les résultats ont montré un certain bénéfice clinique dans le bras de traitement, mais le changement de score total NIH-CPSI n’a pas été statistiquement significative.

Plusieurs thérapies naturelles ont également été utilisés pour les CP / CPPS, y compris saw palmetto et son extrait, extrait de pollen d’abeille et la quercétine. Un examen des essais utilisant ces produits suggère un potentiel pour chacun d’eux d’avoir un rôle thérapeutique, 34 et un récent ECR multicentrique a démontré une amélioration statistiquement significative des symptômes chez les patients recevant l’extrait de pollen d’abeille. 35

thérapies non pharmacologiques visant à réduire pelvienne dysfonction des muscles du plancher ont également été étudiés. la tendresse de muscle ou de tension a été trouvé dans un grand pourcentage d’hommes avec CP / CPPS, 36 soutenant l’idée que CP / CPPS pourrait être liée à la douleur myofasciale. Dysfonctionnement des muscles du plancher pelvien est considéré comme un effet en aval d’une rupture dans la régulation du système nerveux central. 37 Un certain nombre d’études non contrôlées ont rapporté des avantages de la thérapie physique basé sur des points de déclenchement myofasciaux pour les patients atteints de CP / CPPS ou d’autres conditions urogénitales. 38 &# X02013; 41 Une étude récente par rapport à la thérapie physique myofascial massage thérapeutique globale chez les hommes et les femmes souffrant de douleurs pelviennes chroniques pour évaluer la faisabilité d’essais contrôlés pour la thérapie physique. 42 L’étude a montré une amélioration statistiquement significative des symptômes chez les patients recevant une thérapie myofascial, bien que l’amélioration ne soit pas significative lorsque seuls les hommes avec CP / CPPS ont été analysés. Néanmoins, cette étude démontre la faisabilité et l’utilité potentielle des essais contrôlés pour les techniques de thérapie physique. Biofeedback et rééducation du plancher pelvien ont également été utilisés pour favoriser la relaxation des muscles du plancher pelvien, avec des résultats positifs chez les patients avec CP / CPPS. 43 &# X02013; 45 Utilisation des ECR pour étudier ces techniques est nécessaire, mais les résultats actuels sont prometteurs.

Un certain nombre d’autres procédures ont été utilisées pour traiter les hommes avec CP / CPPS, y compris transurétrale thermothérapie à micro-ondes, transurétrale ablation de l’aiguille, la stimulation de la moelle épinière, pudendale bloc nerveux ou décompression, transurétrale de la prostate résection, thérapie électromagnétique et l’acupuncture. L’évaluation de chacune de ces options est au-delà de la portée de cet examen, mais les données sur transurétrale micro-ondes thermothérapie en particulier est encourageant. 1. 46. 47

Résumé

La dernière décennie a vu des améliorations substantielles dans la conception des essais cliniques randomisés pour les traitements CP / CPPS et une largeur accrue des agents à l’étude. Un certain nombre de traitements ont montré des résultats prometteurs, mais ont seulement des effets cliniques modestes, semble bénéfique que dans certains patients, ou les deux. Actuellement, les options des patients sont limitées et loin d’être garanti pour fournir un soulagement considérable des symptômes débilitants de CP / CPPS. Les études futures devraient se concentrer sur le ciblage des thérapies appropriées pour les populations de patients appropriés, le développement de nouvelles thérapies, et en utilisant des thérapies de combinaison synergiques.

thérapies émergentes

Un certain nombre de nouveaux médicaments ont été proposés pour offrir la possibilité d’une nouvelle ère de CP traitement / CPPS. Beaucoup de ces agents sont connus pour cibler des voies de la douleur (encadré 4). Certains ont été ou sont actuellement en cours, testé dans des essais cliniques, et certains ont des preuves anecdotiques de succès, mais quelques-uns de ces nouveaux traitements sont pris en charge par l’or des preuves standard à partir de ECR. Il devient évident que la gestion optimale des CP / CPPS impliquera une équipe multidisciplinaire d’urologues, internistes, spécialistes de la douleur, gastro-entérologues, rhumatologues, kinésithérapeutes, neurologues et médecins de soins primaires.

analgésiques Box 4Potential pour prostatite chronique / syndrome douloureux pelvien chronique

Prégabaline et la gabapentine

antagonisme de &# X003b1; 2-&# X003b4; la sous-unité de canal calcique sensible à la tension

Amitriptyline

inhibiteur de la recapture / noradrénaline sérotoninergique

Antagonisme des canaux sodiques, des récepteurs NMDA, les récepteurs alpha-adrénergiques, H1 -récepteurs histaminergiques et les récepteurs cholinergiques muscariniques

l’activation directe ou indirecte des récepteurs opioïdes

Agonisme du facteur de croissance des nerfs récepteurs TrkA et TrkB

mémantine

inhibiteur non compétitif des récepteurs NMDA

Abréviation: acide aspartique d NMDA, N-méthyl-.

La gabapentine et la prégabaline

Gabapentine et la prégabaline sont des médicaments anticonvulsivants qui ont été utilisés de façon anecdotique chez les patients avec CP / CPPS. Ils sont couramment utilisés pour traiter divers autres syndromes de douleur neuropathique, y compris la neuropathie diabétique, la névralgie post-herpétique, et la fibromyalgie. Les résultats de l’essai de phase III NIDDK parrainée par la prégabaline en CP / CPPS ont été signalés à la 2009 American Urological Association (AUA) Réunion. 48 Le point final principal de cette étude a été définie comme un point diminution d’au moins 6 au total Le score NIH-CPSI. Après 6 semaines de traitement prégabaline, ce traitement n’a pas été supérieur au placebo pour le soulagement des symptômes CP / CPPS. Toutefois, une amélioration statistiquement significative a été observée dans un certain nombre de points d’extrémité secondaires. Par exemple, la proportion d’hommes qui ont rapporté une amélioration marquée ou modérée par rapport au départ (selon l’évaluation globale de réponse) était de 31% et 19% respectivement (P = 0,023). En outre, le groupe prégabaline a démontré une amélioration par rapport au groupe placebo dans le score McGill questionnaire de la douleur totale (P = 0,006) et à la fois sensoriel (P = 0,03) et affective (P = 0,02) sous-domaines.

La gabapentine a été initialement développé comme un analogue de l’acide gamma-aminobutyrique, mais n’a pas été trouvé pour activer un quelconque des récepteurs de l’acide gamma-aminobutyrique. Il est un médicament antiépileptique et analgésique qui a gagné une attention particulière pour son efficacité dans le traitement de la douleur neuropathique liée au diabète. 49 Il est pensé pour agir par le biais de l’antagonisme &# X003b1; 2-&# X003b4; sous-unité des canaux calciques sensibles à la tension. 50 La prégabaline agit également sur le &# X003b1; 2-&# X003b4; sous-unité de canaux de calcium, mais avec une plus grande affinité de liaison et d’activité. 51 prégabaline a analgésique, antiépileptique, anxiolytique, et l’activité de sommeil modulant. 52 Le site connu primaire d’action analgésique pour les deux médicaments est la corne dorsale de la moelle épinière, où ils se lient à la &# X003b1; 2-&# X003b4; récepteur et bloquer la libération du glutamate et de peptides neurotransmetteurs, tels que la substance P et du produit de gène lié à la calcitonine, diminuant ainsi la transmission du signal de la douleur. 53

études cliniques expérimentales et humaines de la douleur neuropathique ont démontré les effets antiallodyniques et antihyperalgiques de prégabaline et de la gabapentine, 49. 54. 55 qui sont probablement liés à une régulation positive de la &# X003b1; 2-&# X003b4; récepteur pendant le processus de sensibilisation centrale (encadré 5). 53 prégabaline et la gabapentine ont un profil d’effets indésirables relativement favorables étant donné qu’ils sont des médicaments à action centrale. Vertiges et la somnolence sont les effets indésirables courants primaires des deux. L’œdème périphérique a été rapportée chez 16% des patients sous prégabaline et 1,7&# X02013; 8,3% des patients sous gabapentine. 56 &# X02013; 58 Ni médicament subit un métabolisme hépatique, ce qui réduit le potentiel d’interactions médicamenteuses. 50. 59

Les antidépresseurs tricycliques

Les antidépresseurs tricycliques (ATC), tels que l’amitriptyline, ont tous deux effets antidépresseurs et analgésiques. Le chevauchement des voies impliquées dans ces processus est inconnue. 60 Bien que TCAs ont des actions périphériques, 61 leurs effets analgésiques primaires sont pensé à se produire dans le système nerveux central. 60

Le principal mécanisme par lequel tricycliques exercent leurs effets antidépresseurs est considéré comme étant l’inhibition de la réabsorption de la sérotonine et de la norépinéphrine. Cependant, d’autres inhibiteurs de la sérotonine et de la noradrénaline ont montré une efficacité réduite par rapport à tricycliques dans la réduction de la douleur neuropathique, ce qui suggère l’importance des autres mécanismes dans ce contexte. 62 tricycliques interagissent avec un certain nombre d’autres récepteurs, mais le rôle exact de ces interactions dans l’analgésie ne sont pas bien comprises. Ces interactions comprennent l’antagonisme des canaux de sodium, l’acide N-méthyl-D-aspartique (NMDA), les récepteurs alpha-adrénergiques, H1 -histaminergiques et les récepteurs cholinergiques muscariniques, ainsi que l’activation directe ou indirecte des récepteurs opioïdes. 62 &# X02013; 64 agonisme de TrkA et TrkB nerveuses des récepteurs de facteurs de croissance, ce qui entraîne un effet neurotrophique, a également été suggérée comme un important mécanisme d’action TCA analgésique. 65

L’efficacité analgésique de tricycliques a été démontrée dans un certain nombre de conditions de douleurs chroniques neuropathiques et d’autres, y compris les maux de tête, la lombalgie, le syndrome du côlon irritable et la fibromyalgie. 62. 66 L’évaluation des tricycliques pour le traitement de la douleur neuropathique, par rapport à des anticonvulsivants tels que des résultats incohérents gabapentine et la prégabaline, a produit, donc il n’y a pas de recommandation clinique claire. 62. 67. 68 Les résultats d’un récent essai NIH / NIDDK-parrainé (identificateur ClinicalTrials.gov: lt;"type":"essai clinique","attrs": Lt;"texte":"NCT00124306","term_id":"NCT00124306"gt; gt; NCT00124306) qui a évalué l’efficacité et l’innocuité de l’amitriptyline dans le traitement des patients nouvellement diagnostiqués avec le syndrome de la vessie douloureuse ont été signalés lors de la réunion AUA 2009. 69 Après 12 semaines de traitement, le taux sur l’évaluation globale de réponse de réponse n’a pas été statistiquement différente entre les amitriptyline et le groupe placebo (55% contre 45%). Toutefois, des différences significatives en faveur de l’amitriptyline ont été trouvées dans quatre points d’extrémité secondaires: urinaire score fréquence, 24 h fréquence mictionnelle, O’Leary-Sant Index Symptôme et cystite interstitielle Index problème. Une analyse secondaire a indiqué que le traitement médicamenteux a été bénéfique pour les patients qui ont été en mesure d’atteindre des doses plus élevées (plus de 25 mg) et de rester sur eux (71% contre 53% dans le bras placebo sur les points finaux secondaires ci-dessus). Cela pourrait refléter un problème inhérent associé à des essais en intention de traiter&# X02014; que les participants qui abandonnent le procès en raison de l’intolérance sont classés comme des échecs. Bien que d’une méthode impartiale, ces essais ne fournissent pas l’urologue avec des informations concernant la probabilité de succès pour un patient qui peut tolérer des médicaments.

Tricycliques ont des effets défavorables qui justifient considération, y compris les effets anticholinergiques, tels que des vertiges, l’hypotension orthostatique, la sédation, et des problèmes avec la miction. Des doses plus élevées sont associées à un risque accru de mort subite due à l’arythmie cardiaque; 62 une dose quotidienne de 75 mg d’amitriptyline est généralement acceptée comme &# X02018; cardio-safe&# X02019 ;, mais l’expérience clinique montre que des arythmies cardiaques peuvent survenir à des doses quotidiennes aussi faibles que 25 mg. Par conséquent, à notre avis, la définition de la sécurité cardiaque doit être fondée sur la pharmacogénomique, plutôt que, les points d’extrémité event-driven. Les futures études d’association pangénomique et essais pharmacogénomiques en CP / CPPS seront nécessaires pour définir la &# X02018; cardio-safe&# X02019; dose amitriptyline. Les patients sur tricycliques ont également le potentiel de développer la tolérance. Ces effets sont suffisamment importants que d’autres inhibiteurs de réabsorption de monoamines, telles que la duloxétine et le bupropion, sont parfois favorables dans le traitement de la douleur neuropathique en dépit de l’efficacité potentiellement réduite par rapport aux antidépresseurs tricycliques. 62

mémantine

Mémantine est un antagoniste du récepteur NMDA actuellement approuvé par la FDA pour la maladie d’Alzheimer, mais ses utilisations potentielles sont variées, y compris le traitement de l’obésité, la douleur chronique, la dépression et la schizophrénie. 70 Les récepteurs NMDA sont des récepteurs du glutamate qui se propagent des signaux excitateurs dans le SNC. Cependant, ils sont également pensés pour arbitrer les lésions neuronales quand suractivée, entraînant l’afflux de calcium excessif (excitotoxicité). inhibiteurs compétitifs à la fois le bloc récepteur NMDA ses actions physiologiques et pathologiques, entraînant des effets néfastes sur le SNC importantes qui nient leur utilisation dans la plupart des paramètres. Mémantine a été développé comme un inhibiteur non compétitif du récepteur NMDA et on pense qu’elle inhibe de façon sélective dans le cadre d’une activation excessive. Il montre ainsi la promesse de prévenir les conséquences pathologiques de NMDA suractivation sans l’inhibition non désirée de l’activité NMDA normale. 71. 72

L’inhibition des récepteurs NMDA peut diminuer la douleur par l’intermédiaire de multiples mécanismes. transmission excitatrice excessive dans les voies de la douleur est une composante importante de la douleur neuropathique. Les lésions neuronales et le remodelage des voies neuronales sont les conséquences les plus probables de cette suractivité qui permettent la mise en place et le maintien de la douleur neuropathique chronique. 73 récepteur NMDA suractivation pourrait être un facteur essentiel dans le développement et l’entretien de l’hyperalgésie et l’allodynie CP / CPPS (encadré 5). 73. 74 En outre, la diminution de l’expression des récepteurs opioïdes observés dans des conditions de douleur neuropathique est pensé pour être médiée par la signalisation NMDA excessive, 75 et, même dans la douleur aiguë, l’antagonisme de la signalisation NMDA peut jouer un rôle dans l’analgésie opioïde. 76 Le blocus effectif des récepteurs NMDA, par conséquent, a potentiellement des rôles multiples dans la diminution de la douleur. À cet égard, les résultats d’une étude européenne récente ont démontré promettant efficacité et l’innocuité de la mémantine pour soulager les symptômes de CP / CPPS. 77

Mémantine a un profil de sécurité relativement positive. Les effets indésirables peuvent inclure des étourdissements, de la somnolence, la constipation, l’hypertension et des maux de tête, mais ceux-ci se produire dans une petite proportion de patients et de démontrer aucune signification statistique par rapport au placebo. 70. 78 Risque d’interactions médicamenteuses avec la mémantine est très faible.

opioïdes

Les opioïdes sont généralement considérées ne pas être aussi efficace dans le traitement des douleurs neuropathiques comme les médicaments évoqués précédemment. Aucun des essais contrôlés évaluant les opioïdes pour le traitement du CP / CPPS ont été publiés, mais ils sont parfois utilisés chez les patients souffrant de graves douleurs réfractaire au traitement. Des doses élevées sont généralement nécessaires pour atteindre l’efficacité, et l’effet est souvent limitée. Cela pourrait résulter de nombreuses causes, y compris la régulation négative des récepteurs opioïdes observés sur la suractivation des récepteurs NMDA. En outre, chez certains patients des lésions neuronales et le remodelage sont susceptibles d’affecter les régions du CNS en aval de la synapse nocicepteurs afférences dans la corne dorsale. Par conséquent, les actions opioïdes dans la corne dorsale pourraient avoir réduit la capacité de moduler la douleur transmission du signal dans ces patients.

L’auteur d’un récent examen avisé les médecins des myriades de raisons pour lesquelles les opioïdes pourraient ne pas être le meilleur choix pour les patients atteints de CP / CPPS. 79 Il a également mis en évidence le potentiel de combiner le traitement opioïde avec d’autres analgésiques, tels que la gabapentine, antagonistes des récepteurs NMDA, ou AINS; on pouvait s’y attendre, sur la base de la régulation à la baisse NMDA induite par des récepteurs opioïdes, pour voir un effet de synergie avec une combinaison d’un opioïde et un antagoniste du récepteur NMDA. Dans notre expérience, une telle thérapie de combinaison a produit des résultats préliminaires prometteurs. En outre, malgré la notion générale que les opioïdes ne sont pas les meilleurs agents de la douleur neuropathique, la preuve suggère qu’ils sont efficaces contre certains symptômes, comme la douleur spontanée, et plusieurs sous-types de douleur évoquée. 80. 81 La preuve suggère également que certains opioïdes, comme l’oxycodone, ont de plus grandes propriétés antiallodyniques et antihyperalgiques par rapport aux autres, comme la morphine. 82 Comme les profils pharmacologiques spécifiques des différents opioïdes sont mieux compris, certains d’entre eux sont susceptibles d’émerger comme mieux adaptés pour le traitement de la douleur neuropathique. Bien que les opioïdes sont peu susceptibles de révolutionner le traitement du CP / CPPS, une recherche minutieuse dans leur meilleur usage pourrait se révéler précieuse.

D’autres médicaments

Un certain nombre d’autres médicaments sont soit actuellement à l’étude chez les patients avec CP / CPPS ou sont susceptibles d’être étudiés à l’avenir, que la condition devient mieux comprise (tableau 1). Un tel agent est tanezumab, un anticorps monoclonal dirigé contre le facteur de croissance des nerfs (NGF). Plusieurs sources de données ont impliqué NGF dans la pathogenèse de CP / CPPS. Postprostatic urine de massage et de plasma séminal niveaux de NGF ont été montré une corrélation avec la gravité de la douleur chez les hommes avec CP / CPPS. 83 Sur la base de ces éléments de preuve, l’efficacité et la sécurité des tanezumab est actuellement en cours d’évaluation dans une phase II multicentrique, en double aveugle, RCT contrôlée par placebo (identificateur ClinicalTrials.gov: lt;"type":"essai clinique","attrs": Lt;"texte":"NCT00826514","term_id":"NCT00826514"gt; gt; NCT00826514). Lidocaïne est un anesthésique local qui a été montré pour être efficace dans le soulagement de la douleur liée à la prostate chez un modèle animal de CP / CPPS. 84 La raison pour laquelle intraprostatique toxine botulique A est basée sur plusieurs observations qu’il peut inhiber l’expression de COX2 et supprime la douleur de la prostate dans un modèle de rat prostatite induite par la capsaïcine. 85 D’autres agents de ciblage voies de la douleur, tels que les cannabinoïdes, pourraient être explorées, en particulier en plus, on entend au sujet de la nature de la douleur dans les CP / CPPS.

Perspectives d’avenir

Beaucoup de nouvelles thérapies à l’étude pour une utilisation dans CP / CPPS voies de la douleur cible dans le SNC. Catégorisation de la douleur dans CP / CPPS est difficile compte tenu de l’étiologie inconnue et la pathogenèse, mais il est généralement admis que tous les types de douleur pourraient contribuer à des degrés différents à des moments différents dans différents patients. 79 En outre, il est probable que les lésions aiguës, causées par l’infection, l’inflammation, ou d’un traumatisme, pourrait transformer de la douleur nociceptive, la douleur inflammatoire, ou la douleur neuropathique due à des lésions nerveuses, à la douleur neuropathique ou dysfonctionnel résultant de remodelage des voies de la douleur et les dommages excitotoxique dans le système nerveux central. CP / CPPS patients seraient donc exister au sein d’un éventail de types de douleur différents.

L’utilisation d’agents tels que la gabapentine, la prégabaline, amitriptyline et mémantine suggère au moins un certain degré d’implication de la douleur neuropathique chez CP / CPPS, bien que d’autres études de ces médicaments sont nécessaires avant la mesure de leur potentiel devient clair. Les données relatives à de nouveaux traitements, associés à une meilleure compréhension des thérapies plus établies, fournit l’espoir pour la réussite du traitement CP / CPPS à l’avenir. Dans les essais cliniques de ces médicaments, il sera important de mettre en corrélation les résultats des mesures de caractérisation de la douleur. Les mesures subjectives, telles que l’intensité de la douleur, sont la norme actuelle dans la mesure et la caractérisation des douleurs, mais le développement de biomarqueurs, tels que les protéines, les signatures génétiques, et les paramètres d’imagerie, pourrait se révéler d’une grande utilité dans l’avenir. Profilage la douleur des patients grâce à des mesures objectives et subjectives et la corrélation de ces données avec les résultats des régimes de traitement fournira de puissants moyens de sonder la pathogenèse de la maladie et déterminer les options thérapeutiques optimaux pour les patients individuels. Il est probable que les sous-groupes de patients avec des étiologies particulières rendront compte des constatations objectives spécifiques et répondre aux différentes thérapies. Le développement de la combinaison des thérapies avec des actions synergiques dans le contrôle de la douleur et d’autres symptômes devrait encore élucider les voies et réseaux à travers lesquels les manifestes de la maladie.

Le processus de découverte de biomarqueurs dans le CP / CPPS a déjà commencé. Une étude récente a identifié des niveaux de deux chimiokines a augmenté dans la sécrétion prostatique exprimée par les patients ayant soit le type IIIA ou IIIB CP / CPPS. 86 Une autre étude impliquée IL-8 comme un biomarqueur potentiel pour le type IIIA prostatite. 87 Les causes génétiques possibles de CP / CPPS sont un autre domaine important d’explorer. Des preuves substantielles existent pour soutenir une relation entre PBS / IC et CP / CPPS, et, en outre, un fondement génétique commun de ces conditions. 88 &# X02013; 90 Une étude des taux d’hormones corticosurrénales chez les patients avec CP / CPPS a démontré des anomalies dans l’enzyme CYP21A2, potentiellement résultant de la variabilité génétique. 91 études d’association pangénomiques sont susceptibles d’être un outil important dans l’identification des polymorphismes nucléotidiques simples, les gènes, les protéines et les processus impliqués dans la pathogenèse de la maladie.

L’utilisation de l’imagerie et d’autres techniques radiologiques dans les syndromes de la douleur est très prometteuse dans les capacités de diagnostic et de mieux comprendre la pathogenèse. La spectroscopie par résonance magnétique peut être utilisé pour mesurer la concentration des produits chimiques spécifiques, tels que les métabolites et les neurotransmetteurs dans des régions spécifiques du cerveau. Une étude analysant les profils spectraux des patients atteints de lombalgie chronique, a démontré la capacité de distinguer entre les patients et les témoins sains avec 97&# X02013; 100% de précision. 92 Cette technologie pourrait conduire à des constatations objectives qui peuvent sensible et spécifique diagnostiquer certains types de douleur, ainsi que de donner un aperçu des lieux et des mécanismes de dysfonctionnement dans CP / CPPS.

Conclusions

Bien que le traitement du CP / CPPS est encore suboptimale, EEAC ajoutent continuellement à un nombre croissant de données qui sera sans aucun doute améliorer le pronostic des patients atteints de CP / CPPS. La plupart des agents thérapeutiques nouveaux ciblent les voies de la douleur dans le système nerveux central, et des essais soigneusement conçus avec ces agents devrait nous donner un aperçu de la nature et précise le rôle de la douleur dans CP / CPPS. En raison de la complexité apparente et la diversité des facteurs étiologiques et pathogéniques dans CP / CPPS, un médicament est peu probable de travailler pour tous les patients; une notion soutenue par un grand nombre des ECR a rapporté dans la littérature qui ont seulement démontré des améliorations symptomatiques modestes. Les études qui aident à identifier les sous-types de maladies, qui peuvent être caractérisés par des mesures épidémiologiques, objectives et subjectives, et qui répondent à des thérapies particulières, sont susceptibles de jouer un rôle crucial dans l’amélioration de CP traitement / CPPS. A la découverte des biomarqueurs, des marqueurs génétiques, et les résultats radiologiques chez les patients avec CP / CPPS et corréler ces mesures objectives avec les résultats des essais de traitement est une étape importante dans le déplacement vers ce but. Au fil du temps, ces études devraient aider à effectuer la transition vers une ère de thérapies qui ciblent rationnellement les mécanismes de la maladie des patients individuels.

Critères d’examen

Nous avons cherché PubMed, CINAHL, Healthstar, Current Contents, ISI Web of Science, Psychlnfo, Science Citation Index, Cochrane Collaboration Avis, EBSCO Academic Search Premier, EMBASE, Scirus, Scopus et Google Scholar pour des articles publiés entre 1966 et 2009. La recherche élargie rubriques &# X0201c; prostatite&# X0201d ;, &# X0201c; prostatite chronique non bactérienne&# X0201d ;, &# X0201c; prostatite chronique abactérienne&# X0201d ;, &# X0201c; syndrome de douleur pelvienne chronique&# X0201d; et &# X0201c; prostatodynie&# X0201d; ont été combinés avec des mots clés tronqués qui décrivent le type de publication, tels que &# X0201c; aléatoire&# X0201d ;, &# X0201c; double aveugle&# X0201d ;, &# X0201c; attribution aléatoire&# X0201d ;, &# X0201c; placebo&# X0201d ;, &# X0201c; essai clinique&# X0201d; et &# X0201c; étude comparative&# X0201d; et a été limitée aux études chez les humains. Nous avons limité la recherche aux études en anglais et articles en texte intégral. Des études et des résumés supplémentaires ont été identifiées par une recherche manuelle des bibliographies des articles récupérés, des critiques récentes, des monographies, des réunions annuelles des résumés AUA et les procédures des réunions NIH / NIDDK.

Remerciements

Ce travail a été soutenu par des subventions R01 DK065990, R21 DK070672 et R01 DK081647 du NIH / NIDDK J. D. Dimitrakov.

RELATED POSTS

Laisser un commentaire